化疗相关性贫血（CIA）是化疗患者常见并发症，患病率高达 98%[1]。CIA 会降低化疗或放疗的疗效、增加治疗剂量减少或延迟的风险、影响患者的健康相关生活质量（HRQoL）和生存等[1]，严重影响患者的治疗和预后。但由于输血、红细胞生成刺激剂（ESA）、铁剂等传统治疗方案在有效性、安全性和便利性方面存在不同程度的局限性，我国 CIA 的治疗率仅为 11.4%[2]，因此亟需一种新的治疗方案。全球首个口服低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）类药物罗沙司他在治疗非髓系恶性肿瘤 CIA 方面取得了突破性进展，或可填补治疗 CIA 口服药物的空白。
日前，由上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授、复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授牵头的罗沙司他治疗非髓系恶性肿瘤 CIA 的Ⅲ期注册研究全文在国际肿瘤学顶级期刊《Journal of Clinical Oncology》（IF：42.1）上正式发表，再度获得国际认可。研究显示，罗沙司他治疗 CIA 的疗效非劣于重组人促红细胞生成素 α（rHuEPO-α），安全性与 rHuEPO-α 基本相当，且口服剂型用药便捷，提高了患者的依从性[1]。这一发现为 CIA 患者带来了新的治疗选择和希望！
在接受多周期骨髓抑制性化疗的非髓系恶性肿瘤患者中，罗沙司他治疗 CIA 的疗效非劣于 rHuEPO-α，并且罗沙司他的口服给药方式可潜在地提高治疗依从性。
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研究设计
该开放标签、非劣效性、多中心、阳性对照Ⅲ期注册研究在中国 44 家医院开展，旨在评估罗沙司他治疗非髓系恶性肿瘤患者 CIA 的疗效与安全性。
研究纳入年龄 ≥18 岁、经组织学或细胞学检查确诊非髓系恶性肿瘤、存在 CIA[筛选时血红蛋白（Hb）≤100 g/L 且化疗开始后 Hb 下降 ≥10 g/L]、计划继续接受抗肿瘤治疗（骨髓抑制性化疗）至少 8 周、铁蛋白 ≥50 ng/mL 和转铁蛋白饱和度 ≥10% 的患者，按照 1:1 比例随机接受口服罗沙司他（起始剂量：40-＜50 kg，100 mg；50-60 kg，120 mg；＞60 kg，150 mg）或皮下注射 rHuEPO-α（起始剂量：150 IU/kg）治疗，每周 3 次（TIW），共治疗 12 周，随访 4 周。研究的关键排除标准为：正在接受骨髓抑制性化疗且预期结局为治愈；有严重心脏病病史（纽约心脏病学会分级为 Ⅲ 级或 Ⅳ 级的充血性、未控制的高血压或低血压，或增加血栓栓塞风险的严重瓣膜性或心内膜疾病）；或在筛选前 6 个月内发生过血栓栓塞事件（包括但不限于深静脉血栓形成、肺栓塞、、卒中、短暂性脑缺血发作）。
主要疗效终点为第 9～13 周 Hb 相较于基线的最小二乘均值（LSM）变化。
关键次要疗效终点包括：治疗期间 Hb 水平相较基线升高 ≥10 g/L 的患者比例；对治疗无应答的患者（第 5～13 周需输注红细胞或 Hb <60 g/L 的患者）比例；因贫血需要减少化疗剂量/暂停化疗的患者比例；第 9～13 周癌症治疗功能评估-贫血（FACT-An）子量表评分、慢性疾病治疗功能评估-疲劳子量表评分（FACIT-F）和 FACT-An 总评分相较于基线的变化[1]。
02
研究结果
1
纳入人群
研究共纳入 159 例患者， 155 例接受了治疗（罗沙司他组 81 例，rHuEPO–α 组 74 例）。其中，144 例患者被纳入全分析集（FAS），包括罗沙司他组 79 例和 rHuEPO–α 组 65 例；140 例患者被纳入符合方案集（PPS），包括罗沙司他组 78 例和 rHuEPO–α 组 62 例。此外，所有接受治疗的患者被纳入了安全性分析集（SAF）。
患者基线特征如表 1 所示，除罗沙司他组的女性患者及 BMI＜25 kg/m2 患者较多之外，两组人口统计学特征基本相似[1]。
表 1.?人口统计学和基线特征（全分析集）
BMI：体质指数；CRP：C 反应蛋白；ECOG：东部肿瘤协作组；eGFR：估算的肾小球滤过率；EPO：促红细胞生成素；Hb：血红蛋白；rHuEPO-α：重组人促红细胞生成素-α；TSAT：转铁蛋白饱和度；ULN：正常上限值。
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主要终点
结果显示，在 PPS 人群中，罗沙司他组从基线至第 9～13 周平均 Hb 变化的 LSM 为 17.1 g/L（95% CI：13.58, 20.71），rHuEPO-α 组为 15.4 g/L（95% CI：11.34, 19.50；表 1），组间治疗差异的单侧 97.5% CI 下限（-3.39 g/L）大于预设的非劣效性界值（-6.6 g/L），表明罗沙司他治疗 CIA 非劣效于 rHuEPO-α。在 FAS 人群中，分析结果与 PPS 人群相似。另外，自第 5 周起，两组的 Hb 水平均达到并维持在 100～120 g/L（图 1）[1]。
图 1. 各观察截点相较基线的血红蛋白（Hb）变化曲线图（符合方案集）
3
关键次要终点
采用序贯把关程序对关键次要终点进行逐一非劣效检验。结果显示，5 项关键次要终点数据均支持罗沙司他相较 rHuEPO-α 的非劣效性。治疗期间 Hb 水平相较基线升高 ≥10 g/L 的患者比例，罗沙司他组和 rHuEPO-α 组分别为 88.5% 和 82.3%，组间差异的单侧 97.5% CI 下限 (-6.4%) 大于预设的非劣效性界值 -15%。对于 3 个患者报告结局终点（与 HRQoL 相关），也观察到了罗沙司他的非劣效性。同时，两治疗组中无应答患者（第 5～13 周需要输注红细胞或 Hb <60 g/L 的患者）的比例相当。另一项关键次要终点「因贫血需要减少化疗剂量/暂停化疗的患者比例」，PPS 人群中两组均未报道，FAS 人群中 rHuEPO-α 组发生 1 例因贫血需要化疗剂量减少/暂停化疗[1]。
4
探索性终点
与 rHuEPO-α 组相比，罗沙司他组 Hb 水平升高 ≥10 g/L、≥15 g/L 和 ≥20 g/L 的患者比例在数值上更高，Hb 水平升高 ≥15 g/L（42 天 vs 52 天）和 ≥20 g/L（57 天 vs 77 天）的时间也更短[1,3]。同时，与 rHuEPO-α 组相比，罗沙司他组接受红细胞输注的患者比例更低、总体的治疗依从性更好（依从性达 85%～100% 的患者比例：罗沙司他组 65.4% vs rHuEPO-α 组 39.2%）[1]。
图 2.?罗沙司他组和 rHuEPO-α 组患者 Hb 水平升高 ≥15 g/L 和 ≥20 g/L 的时间
5
安全性
罗沙司他组治疗中出现的不良事件（TEAEs）发生率为 95.1%（77 例），rHuEPO-α 组为 93.2%（69 例）；调整药物暴露时长后，罗沙司他组每 100 患者暴露年（PEY）发生 TEAEs 的患者人数较少。罗沙司他组的 2 例（2.5%）患者（肺栓塞、肢体静脉血栓）和 rHuEPO-α 组的 1 例（1.4%）患者（深静脉血栓形成）共报告了 3 起特别关注的 TEAEs（表 2）。研究者认为，罗沙司他组 2 起血栓事件均与罗沙司他不相关，而 rHuEPO-α 组的 1 起血栓事件与 rHuEPO-α 相关；另外，研究期间的死亡事件均与研究药物无关。总体来说，罗沙司他组的不良事件发生率与 rHuEPO-α 组相当，安全性可接受[1]。
表 2. 总体的 TEAEs 情况（安全性分析集）
AE：不良事件；CTCAE：不良事件通用术语标准；DVT：深静脉血栓形成；PE：肺栓塞；PEY：患者暴露年 [（末次给药日期－首次给药日期+1）/ 365.25]；rHuEPO-α：重组人促红细胞生成素-α；TEAE：治疗中出现的不良事件；TESAE：治疗中出现的严重不良事件。
03
全球首个开发 CIA 治疗适应症的口服 HIF-PHI 类药物罗沙司他，有望为 CIA 患者治疗带来新选择
罗沙司他是一款 HIF-PHI 药物，可在常氧下，通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD）活性稳定低氧诱导因子（HIF）的表达，从而促进内源性 EPO 表达。此外，罗沙司他还上调十二指肠细胞色素 B（DcytB）和二价金属转运体（DMT）增加肠道对铁的吸收；下调铁调素水平，增加机体可利用铁，从而改善铁代谢素乱，促进机体红细胞的生成[4]。罗沙司他可通过多重机制综合调控红细胞生成以纠正贫血。
作为首个评估罗沙司他治疗 CIA 效果的随机Ⅲ期临床试验，该研究达到了主要疗效终点，即罗沙司他治疗非髓系恶性肿瘤患者 CIA 的疗效非劣于 rHuEPO-α，并且关键次要终点数据也支持罗沙司他的非劣效性。
值得注意的是，罗沙司他治疗 CIA 自第 5 周起就使 Hb 水平均达到并维持在 100～120 g/L。同时，与 rHuEPO-α 组相比，罗沙司他组中 Hb 水平升高?≥ 10/15/20 g/L 的患者比例在数值上更高，Hb 水平升高 ≥ 15/20 g/L 所需的时间更短。与 rHuEPO-α 组相比，罗沙司他组接受红细胞输注的患者比例更低，可减轻红细胞输注负担。
此外，作为首个口服小分子 HIF-PHI，罗沙司他给药便捷，在一定程度上保障了患者对治疗的依从性。与 rHuEPO-α 组相比，罗沙司他组患者的依从性更好[1]。
鉴于化疗仍然是癌症治疗的主要方式，而 CIA 的患病率高，严重影响患者生活质量和抗肿瘤治疗，这些发现则可能会对改变临床实践产生深远的影响。正如本研究所观察到的，罗沙司他口服给药的便利性可能会改善患者的依从性，并可使更多患者更快到达有临床意义的 Hb 水平升高，从而保障肿瘤患者化疗如期顺利进行。
小结：
近 30 年来，输血、应用 ESA、补充铁剂一直是治疗 CIA 的主要手段，但这些传统治疗手段并不能完全满足临床需求。罗沙司他治疗 CIA 的 Ⅲ 期研究结果表明，新一代口服 HIF-PHI 类药物罗沙司他治疗 CIA 非劣效于 rHuEPO-α，安全性可接受，并且依从性更高。? 基于罗沙司他用于 CIA 的 Ⅱ 期及 Ⅲ 期临床研究结果，中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤相关性贫血临床实践指南（2024）Ⅱ级推荐：罗沙司他可用于轻度贫血患者，中度但不伴随有严重症状的、休息和加强营养即可即可改善症状的患者，进行姑息性化疗同时需要改善其轻中度贫血的患者，以及有输血过敏史的患者[4]。
此外，这些研究数据支持 CIA 作为罗沙司他继「慢性肾脏病贫血」之后的第二项适应症，为 CIA 患者带来了新的治疗选择与希望，并有望改写 CIA 治疗格局！
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内容审核：张欢
项目审核：徐靖杨
题图来源：图虫创意
参考文献